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Colloque "La recherche sur le cancer : un champ privilégié pour penser les rapports entre hasard, réductionnisme et holisme", 7 novembre 2013

7 novembre 2013, ENS-Paris, 45 rue d’Ulm, 75005 Paris

Organisation : Jean-Pascal Capp, Tarik Issad, Anna Zielinska
 
 La recherche sur le cancer bénéficie depuis quelques années de la révolution technologique permettant de séquencer des génomes de plus en plus facilement et à faible coût. Nous disposons désormais d’une description précise du contenu génétique de cellules issues de nombreux types de cancer, et de multiples tumeurs de chaque type. Ces données sont les premières à confirmer expérimentalement l’ampleur de la complexité génétique des cancers qui était suspectée depuis longtemps déjà.

Ces recherches relèvent d’un réductionnisme génétique traditionnel en oncologie qui vise d’une part à mieux comprendre la genèse des pathologies sur des bases génétiques, et d’autre part à faire émerger de potentielles cibles thérapeutiques qui pourraient faire l’objet de thérapies « ciblées ».

Toutefois, la complexité et la diversité génétique des cancers questionnent leur origine génétique. Alors que l’hypothèse de mutations somatiques au niveau cellulaire reste le modèle théorique prépondérant, un faisceau d’arguments expérimentaux révèle l’importance de perturbations de l’organisation tissulaire dans le développement des cancers. Ceci provoque un renouveau des approches holistes et organicistes. Ces dernières essayent de mettre en perspective et repenser la prépondérance du niveau génétique en proposant une nouvelle conception de la genèse des cancers au niveau tissulaire.

Qui plus est, la variabilité et la diversité génétique révélée par le séquençage de génomes cancéreux, l’intérêt toujours croissant pour les phénomènes de type épigénétiques, qui peuvent entraîner des variations rapides et réversibles en fonction de l’environnement cellulaire, ainsi que le rôle possible de l’expression aléatoire des gènes, obligent à considérer les modèles réductionnistes et holistes au vu de cet ensemble de sources de variabilité biologique.

Nous discuterons l’actualité de ces différentes notions et de ces différents modèles lors de cette journée de travail, et nous essaierons d’articuler ces trois champs théoriques et expérimentaux en cancérologie de manière à faire émerger d’éventuels points de convergence.

Présentation de la journée

9H30-12H Salle Dussane, 45 rue d’Ulm

  • 09h30-09h45 : Accueil
     
  • 09h45-10h00 : Introduction de la journée (Anna ZIELINSKA et Tarik ISSAD)
     
  • 10h00 - 10h40 : Aspects historiques (Michel MORANGE)
     
  • 10h40 - 11h00 : Discussion
     
  • 11h00 - 11h40 : Approche réductionniste classique : Nouveaux concepts (Eric SOLARY)
     
  • 11h40 - 12h00 : Discussion

12h00 - 13h40 : Repas

13H40-16H Salle des Actes, 45 rue d’Ulm

  • 13h40 - 14h20 : Cancer from an organicist perspective (Ana SOTO & Carlos SONNENSCHEIN)
     
  • 14h20 - 14h40 : Discussion
     
  • 14h40 - 15h00 : Pause café
     
  • 15h00 - 15h40 : La place des phénomènes aléatoires dans le cancer (Jean-Pascal CAPP)
     
  • 15h40 - 16h00 : Discussion générale & Conclusion


 Résumés disponibles :

Eric SOLARY,

"Une approche réductionniste du cancer : du gène au traitement"

Une approche réductionniste du cancer attribue aux anomalies génétiques - mutation génique, dérégulation épigénétique - un rôle central dans l’émergence de la maladie. Schématiquement, l’anomalie fondatrice, considérée comme "driver" de la maladie, confère à la cellule dans laquelle elle apparaît un avantage compétitif sur les cellules voisines. Cette première anomalie peut apparaître par hasard ou du fait d’un environnement favorable tel qu’une exposition toxique ou un contexte inflammatoire. La cellule anormale, en se divisant, constitue un clone au sein duquel de nouvelles anomalies apparaissent, certaines ayant une fonction "passenger" pouvant contribuer au développement du clone par épistasie ou à son élimination par antagonisme, d’autres ayant une fonction "driver" permettant l’émergence d’un sous-clone. Les tumeurs acquièrent ainsi une hétérogénéité croissante. Les conséquences thérapeutiques de cette vision seront discutées. Selon ce schéma, un traitement insuffisant qui élimine un certain nombre de sous-clones sans les éliminer tous favorisera l’émergence d’un sous clone résistant ou déséquilibrera le rapport de force entre sous-clones.

Carlos SONNENSCHEIN & Ana M. SOTO, Tufts University School of Medicine

"Cancer from an organicist perspective"

For almost a century, the */somatic mutation theory/* (SMT) has been the prevalent theory to explain carcinogenesis. The SMT posits that the accumulation of mutations in the genome of /a single normal cell/ is responsible for the transformation of such cell into a neoplasm. Implicitly, this theory claims that the default state of cells in metazoan is /quiescence/ and that cancer is a cell-based, genetic and molecular disease/. /By adopting a "greedy" reductionist perspective, conventional 2D cell cultures were used in order to identify the putative genetic causes of "transformation", an /in vitro/ event that used to be considered as a reliable surrogate for neoplasia in animals. In order to accommodate facts that do not fit the predictions of the original SMT, and thus rescue this failed theory, periodic a/d hoc /arguments have been and are being offered.

 From lessons learned while performing our own research on control of cell proliferation and while adopting an organicist perspective, in 1999, we proposed a competing theory, *the /tissue organization field theory/* (TOFT). In contraposition to the SMT, a) the TOFT posits that cancer is a /tissue-based/ disease whereby carcinogens (directly) and mutations in the germ-line (indirectly) may alter normal interactions between the stroma and their adjacent epithelium. And b) the TOFT explicitly acknowledges that the default state of /all/ cells is /proliferation /and /motility, /a premise that is relevant to and compatible with evolutionary theory. Theoretical arguments and experimental evidence will be presented to compare the merits of the original SMT and its variants and those of the TOFT in organizing principles, construct objectivity, and ultimately explain carcinogenesis.

Jean-Pascal CAPP, LISBP (UMR CNRS 5504 ; UMR INRA 792), INSA/Université de Toulouse

"La place des phénomènes aléatoires dans le cancer"

L’apparition de modifications génétiques souvent conçues, dans une perspective réductionniste, comme les éléments initiateurs dans le cancer se fait clairement de manière aléatoire. Il existe toutefois quelques biais liés à la séquence de l’ADN ou à l’exposition aux agents mutagènes par exemple. Les séquençages de génomes cancéreux l’ont désormais confirmé. D’autres phénomènes aléatoires ont retenu l’attention depuis 15 ans, en particulier les modifications épigénétiques de la chromatine. Celles-ci ont effectivement un rôle majeur dans la diversification phénotypique des cellules cancéreuses, et représentent pour certains une alternative à une théorie seulement génétique de l’initiation du cancer. Toutefois le cadre réductionniste reste ici prédominant. Enfin les variations aléatoires de l’expression des gènes entre cellules constituent une troisième catégorie d’événements aléatoires qui peuvent être considérés comme ayant un rôle causal. L’accent mis sur ce type d’événements peut permettre de sortir du schéma réductionniste en considérant les interactions entre les niveaux génétique et tissulaire aux différents stades de la cancérogenèse. Dans cette perspective, j’essaierai de proposer une nouvelle articulation de ces trois classes de phénomènes aléatoires dans le cancer.


 

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